HIV/AIDS 연구

3. HIV의 진행 과정

HIV 감염의 진행은 환자의 혈류와 림프 조직에서 HIV 바이러스 입자(또는 바이러스 부하)의 농도와 CD4 T 세포의 농도를 측정하여 분석한다. 치료받지 않은 감염은 급성기, 만성기, AIDS기의 단계를 거쳐 진행된다.^[1]

• 급성기: 바이러스 입자가 숙주 체내로 침투하여 신속하게 복제된다. 바이러스 입자의 농도는 급격히 증가하는 반면, CD4 T 세포의 농도는 감소한다. HIV의 급증하는 복제 후, 바이러스 부하와 CD4 T 세포 수는 다시 감소한다. 급성 HIV 감염의 증상으로는 발열, 오한, 발진, 야간 발한, 근육통, 림프절 부종 등이 있다. 급성 증상은 일반적으로 HIV 감염 초기 2~4주 후에 발생하며, 며칠에서 몇 주까지 지속될 수 있다.^[1]

• 만성기: HIV는 계속 복제되지만, 바이러스 입자의 농도는 다시 증가하기 전에 일정 기간 동안 안정화되는 경향이 있다. CD4 T 세포 수는 계속 감소한다. 만성기에 있는 개인은 어떤 증상도 경험하지 않을 수 있다. 치료하지 않으면 만성 단계는 10~15년 동안 지속될 수 있다. 그러나 일부 개인은 이 단계를 빠르게 거쳐 AIDS기로 진행될 수 있다.^[1]

• AIDS기: 치료받지 않은 HIV 감염은 결국 AIDS(후천성 면역 결핍 증후군)로 진행된다. AIDS 단계에서 CD4 T 세포 수는 입방 밀리미터당 200개 미만으로 현저히 감소한다. AIDS 환자는 면역 체계와 림프절에 돌이킬 수 없는 손상으로 인해 면역력이 저하된다. 면역 체계는 새로운 T 세포를 생성할 능력이 없다. 튼튼한 면역 체계가 막아낼 수 있는 기회 감염이 이제 심각한 증상과 질병을 일으킬 수 있다. 포괄적인 항 HIV 약물 요법이 없으면 AIDS로 진단받은 개인은 3년 미만의 수명을 가질 것으로 예상된다.^[1]

4. 면역 체계 반응

레트로바이러스가 신체에 침입하면 면역계는 HIV 감염에 맞서 싸우기 위해 동원된다. 면역계의 첫 번째 방어선은 수지상 세포이다. 이 세포는 취약한 조직(예: 소화관 및 생식기의 내벽)을 적극적으로 순찰한다.^[5] 수지상 세포가 바이러스 침입자를 체포하면, 림프 조직으로 바이러스를 수송하고 바이러스 단백질의 일부를 순수한 헬퍼 T 세포(특수화된 백혈구)에 전달한다. 수송된 바이러스 단백질은 순수한 헬퍼 T 세포의 수용체에 결합하고, T 세포는 활성화된다. 헬퍼 T 세포가 성장하고 분열하면서, 이들은 이펙터 헬퍼 T 세포(HIV에 대한 면역 반응을 조정하는 데 도움)를 생성한다. 이펙터 T 세포는 사이토카인을 활용하여 다른 면역 세포를 동원하여 HIV에 대한 전투에 참여시킨다. 사이토카인은 B 세포가 형질 세포로 성숙하도록 촉진한다. 그러면 형질 세포는 HIV 바이러스에 결합하여 파괴를 목표로 하는 항체를 분비한다. 마지막으로, 활성화된 킬러 T 세포가 감염된 숙주 세포를 제거하기 위해 투입된다.^[5]

5. 숙주 내 역학

HIV 감염의 숙주 내 역학은 체내 바이러스 확산, 잠복기 확립, 바이러스에 대한 면역 반응의 영향 등을 포함한다.^[61][62] 초기 연구에서는 감염된 T 세포에서 바이러스 입자가 생성되어 혈액이나 세포 외액으로 들어가 다른 T 세포를 감염시키는 HIV의 무세포 확산만을 고려한 단순한 모델을 사용했다.^[62] 2015년 연구에서는^[61] 바이러스가 한 세포에서 다른 세포로 직접 전이되는 세포 간 확산 메커니즘, T 세포 활성화, 세포 면역 반응, 감염 진행에 따른 면역 고갈을 통합한 보다 현실적인 HIV 역학 모델을 제안했다.^[61]

6. 바이러스 특징

HIV는 면역 세포 표면 수용체인 CD4와 CXCR4 또는 CD4와 CCR5에 결합한다. 이러한 결합은 구조 변화를 일으켜 HIV와 세포막 사이의 막 융합을 유발한다.^[63]

대부분의 세포에서는 활성 감염이 일어난다. 활성 감염에서는 HIV 프로바이러스가 활성화되어 HIV 바이러스 입자가 활발하게 복제된다. 감염된 세포는 지속적으로 바이러스성 자손을 생산한다. 반면, 잠복 감염은 훨씬 적은 수의 세포에서 HIV 감염 초기에 일어난다. 잠복기에는 HIV 프로바이러스가 전사적으로 침묵하고 바이러스성 자손이 생성되지 않는다.^[63]

7. HIV/AIDS 관리

현재 치료법을 개선하기 위한 연구에는 현재 약물의 부작용 감소, 복약 순응도를 높이기 위한 약물 요법 단순화, 약물 내성을 관리하기 위한 더 나은 요법 순서 결정 등이 포함된다.^[1] HIV 감염 환자에게 어떤 치료법을 권장해야 하는지에 대한 권고 사항에는 의료계의 다양한 의견이 존재한다.^[1] 예를 들어, 언제 의사가 환자에게 항레트로바이러스 약물 복용을 권장해야 하는지, 그리고 어떤 약을 권장할 수 있는지 결정하는 문제가 있다.^[1] 이 분야에는 항레트로바이러스 약물의 개발도 포함된다.^[1]

"노출 전 예방"(Pre-exposure prophylaxis)은 HIV 감염에 노출되기 전에 특정 약물을 복용하여, 그 결과로 HIV에 감염될 가능성을 줄이는 행위를 말한다.^[1] "노출 후 예방"(Post-exposure prophylaxis)은 HIV에 노출된 후, 바이러스가 인체 내에 있지만 아직 자리를 잡기 전, 즉시 특정 약물을 복용하는 것을 말한다.^[1] 두 경우 모두 약물은 HIV 감염자를 치료하는 데 사용되는 것과 동일하며, 약물 복용의 목적은 개인이 돌이킬 수 없는 감염 상태가 되기 전에 바이러스를 제거하는 것이다.^[1]

노출 후 예방은 간호사가 업무 중 환자와 혈액-혈액 접촉을 하게 되는 경우, 또는 HIV 감염 가능성이 있는 사람과 보호되지 않은 성관계를 가진 후 HIV 음성인 사람이 즉시 약물을 요청하는 경우와 같이 예상되는 HIV 노출 사례에 권장된다.^[1] 노출 전 예방은 혈청 불일치 관계에 있는 HIV 양성 파트너와 관계를 맺는 HIV 음성인 사람과 같이, HIV 감염 위험이 높다고 느끼는 HIV 음성인 사람들에게 때때로 선택 사항이 된다.^[1]

이러한 약제에 대한 현재 연구에는 약물 개발, 효능 테스트 및 HIV 예방을 위한 약물 사용에 대한 실천 권고가 포함된다.^[1]

8. HIV-1 감염으로 인한 연령 가속화

인간 면역 결핍 바이러스-1(HIV) 감염은 상대적으로 젊은 나이에 노화 관련 질병의 발생률과 다양성이 증가하는 것으로 나타나, 노화 가속화의 임상 증상과 관련이 있다.^[64] 후성 유전 시계로 알려진 노화 바이오마커를 통해 뇌(7.4년)와 혈액(5.2년)에서 HIV-1 감염으로 인한 상당한 연령 가속 효과를 감지할 수 있다.^[64]

9. 장기 비진행자 (LTNP)

장기 비진행자는 HIV에 감염되었지만, 어떤 이유에서건 신체가 자연적으로 바이러스를 조절하여 감염이 AIDS 단계로 진행되지 않는 사람을 말한다. 이러한 사람들은 연구자들에게 큰 관심의 대상이며, 그들의 생리를 연구하면 바이러스와 질병에 대한 더 깊은 이해를 얻을 수 있다고 생각한다.^[10] 또한, 치료 없이도 사람의 면역 체계에 의해 HIV가 완전히 제거된 두 가지 사례가 있다.^[10]

10. HIV 백신

HIV 백신은 HIV에 노출되지 않은 사람에게 투여하여, 후속적인 HIV 노출로부터 보호하고 HIV 감염 가능성을 줄이기 위한 백신이다. 현재 효과적인 HIV 백신은 존재하지 않는다. HIV가 발견된 이후 다양한 HIV 백신이 임상 시험에서 테스트되었다.^[65]

백신만이 팬데믹을 멈출 수 있다고 생각된다. 이는 백신이 비용이 저렴하여 개발 도상국에서 감당할 수 있으며, 매일 치료를 필요로 하지 않기 때문이다.^[11] 그러나 20년 이상의 연구 끝에도 HIV-1은 백신 개발에 여전히 어려운 대상이다.^[11][12]

2003년 태국에서 RV 144라는 HIV 백신에 대한 임상 시험이 실시되었다. 2009년 연구자들은 이 백신이 HIV 감염으로부터 수혜자를 보호하는 데 어느 정도 효과(31% 효율)를 보였다고 보고했다. 이 시험 결과는 HIV 감염 위험을 낮추는 데 효과적인 백신이라는 최초의 증거를 제공한다. 아데노바이러스 26 벡터를 사용하는 모자이크 백신^[13]뿐만 아니라 HVTN 702라고 불리는 RV144의 새로운 제형을 포함하여 전 세계적으로 다른 백신 시험이 계속 진행 중이다.^[14]

최근 한 연구는 스크립스 연구소의 과학자들이 HIV와 싸우는 항체를 면역 세포에 부착하여 HIV 저항성 세포 집단을 만드는 방법을 발견했다.^[15]

11. 성병 살균제

성병 살균제는 항문 성교를 하는 사람들을 위한 직장 미생물 살균제이거나, 질 성교를 하는 사람들을 위한 질 미생물 살균제로, 피부에 바르는 젤 형태이다. 감염된 체액(혈액, 정액 등)이 젤에 닿으면, 그 체액 속 HIV가 파괴되어 성관계를 통한 감염 확산 가능성이 낮아진다.

2013년 3월 7일, 세인트루이스 워싱턴 대학교 웹사이트는 줄리아 에반젤루 스트레이트의 보고서를 발표했다. 이 보고서는 진행 중인 나노입자 연구에서 건강한 세포는 그대로 두면서 다양한 화합물을 가득 채운 나노입자가 전염성 물질을 표적으로 삼을 수 있다는 것을 보여주었다. 연구에서 꿀벌 독소에서 발견된 화합물인 멜리틴이 함유된 나노 입자가 HIV에 이 물질을 전달하여 바이러스의 외부 단백질을 분해할 수 있다는 것이 발견되었다. 연구진은 이를 통해 바이러스를 무력화시켜 감염을 예방할 수 있는 질 젤을 만들 수 있을 것이라고 말한다.^[70] 조슈아 후드 박사는 국소 젤 형태의 예방 조치 외에도, "멜리틴이 함유된 나노입자를 기존 HIV 감염, 특히 약물 내성이 있는 것에 대한 치료제로 사용할 수 있는 가능성"을 언급하며, "나노입자들은 정맥 주사로 주입될 수 있고, 이론적으로 혈류에서 HIV를 제거할 수 있을 것이다."라고 설명한다.^[70]

12. 줄기 세포 이식

티모시 레이 브라운(베를린 환자)은 2007년 급성 골수성 백혈병(AML) 치료를 위해 줄기세포 이식을 받았다.^[72] 이식에 사용된 줄기세포는 HIV 감염에 대한 저항성을 가진 CCR5-Δ32 돌연변이를 가지고 있었다.^[73][74] 항레트로바이러스 치료를 중단한 지 20개월 후, 브라운의 혈액, 골수, 장 내 HIV 수치는 검출 한계 이하로 떨어졌으며,^[74] 첫 이식 후 3년이 넘도록 바이러스가 발견되지 않았다.^[72] 일부 연구자들은 이를 HIV 완치로 보았지만, 바이러스가 뇌 등에 잠복해 있을 수 있다는 의견도 있다.^[75][76]

2024년 현재까지 줄기 세포 이식을 통해 HIV/AIDS가 완치된 것으로 보고된 사례는 7건이다. 이 중 5명은 CCR5-Δ32 변이를 가진 기증자로부터 이식을 받았다. 이들은 각각 "베를린" (2008), "런던" (2020), "뒤셀도르프" (2022), "뉴욕" (2022), "시티 오브 호프" (2023) 환자로 불린다.^{[16][17][18][19][20]} "다음 베를린" (2024) 환자는 CCR5-Δ32 변이의 한 사본만 가진 기증자로부터 이식을 받고 5년간 관해를 거쳐 완치된 것으로 보고되었다.^[21] "제네바" (2023) 환자^[22][23]는 CCR5-Δ32 변이 없이 줄기 세포 이식을 통해 완치된 것으로 보고되었지만, 이전에 변이 없이 이식을 받고 완치된 것으로 보였던 "보스턴" (2013) 환자^[24]는 각각 3개월과 8개월 후에 재발했다.

CCR5 수용체는 HIV가 세포에 침투할 때 사용하는 유일한 수용체가 아니며, 일부 HIV 변종은 CXCR4 수용체를 사용하기도 한다.

13. 줄기세포 기반 유전자 치료

과학자들은 기존의 항레트로바이러스 치료법(ART)에 대한 대안을 제시하고 치료법을 개발하기 위해 줄기 세포 기반 유전자 치료법에 대한 다양한 접근 방식을 사용해 왔다.^[78] 특히, HIV 치료와 관련하여 진전이 있었다.

HIV가 CD4 세포에 침투하려면 CCR5 또는 CXCR4 세포 수용체가 필요하다. CCR5 유전자 변이체 Δ32(CCR5Δ32/Δ32)에 대해 동형접합성인 개인의 세포는 CCR5 세포 표면 발현이 부족하여, CCR5 트로픽 HIV 균주(R5 HIV)에 대한 감염에 자연적으로 저항력이 있다.^[79] 2011년에 수행된 한 연구는 HIV 환자에서 전신 수준과 장 점막 면역계에서 CCR5Δ32/Δ32 줄기 세포 이식을 통해 성공적인 CD4+ T 세포 재구성을 달성했다. 또한, 시간이 지남에 따라 잠재적인 HIV 저장소의 크기가 감소한다는 증거를 제공한다. 이 연구의 환자는 3.5년 이상 HIV가 없는 것으로 나타났으며, HIV가 있다는 증거도 없었다.^[80]

HIV-1에 대한 다른 이론적 치료법이 제안되었다. HIV-1에 대한 한 가지 치료법은 자가 유전자 변형(HIV-1 저항성) 조혈 줄기 세포 및 전구 세포(GM-HSPC) 이식을 통해 질병 저항성 면역 체계를 만드는 것이다. 이 연구는 HIV-1에 대해서만 이 기술의 안전성과 실현 가능성을 입증한 여러 초기 단계 임상 시험을 포함하지만, 질병 상태 자체가 개선된 사례는 없다.^[40] 따라서 이 전략은 약물 및 백신과 같은 기존 치료 기술과 함께 사용될 예정이다. 그러나 단일 치료 세포 요법에 대한 이러한 접근 방식과 관련된 미래 기술은 HIV-1에 대한 기능적 또는 멸균적 치료법으로서 현재의 치료법을 완전히 대체할 수 있을 것이다.

추가 연구에는 유전자 조작된 CD34+ 조혈 줄기 및 전구 세포의 사용이 포함된다. 실험적인 장기간 생체 내 HIV 유전자 치료법은 표적 세포에서 이종 DNA의 다중 복제로 이어지는 형질도입과 이식 시 세포 형질도입의 낮은 효율성으로 인해 큰 문제가 있었다. 이 연구는 궁극적으로 CCR5 miRNA의 단일 사본을 발현하는 HSPC의 풍부한 개체군을 허용하는 이식 접근법의 효능을 입증했다.^[41]

14. 면역 조절 치료

과거 및 현재 진행 중인 임상 시험에서 면역 치료법을 통해 면역 체계 회복을 돕는 연구가 이루어지고 있으며, 여기에는 IL-2 및 IL-7이 포함된다.^[42]

HIV 감염 및 에이즈 진행을 막는 백신 후보의 실패는 HIV 잠복 상태를 유발하는 생물학적 메커니즘에 대한 새로운 연구로 이어졌다. 항레트로바이러스제와 잠복 바이러스 저장소를 표적으로 하는 약물을 결합한 제한적인 기간의 치료법이 언젠가는 HIV 감염을 완전히 근절할 수 있게 할지도 모른다.^[43] 연구자들은 모든 HIV 변종에 공통적으로 존재하는 단백질 gp120 CD4 결합 부위를 파괴할 수 있는 앱자임을 발견했다. 이는 B 림프구의 부착 지점이자 이후 면역 체계를 손상시키는 지점이다.^[44]

15. 새로운 치료법 개발 동향

나노입자를 이용한 연구가 진행 중인데, 건강한 세포는 그대로 두고 감염성 물질을 표적으로 하는 나노입자에 다양한 화합물을 채워 넣는 방식이다. 꿀벌 독에서 발견된 화합물인 멜리틴을 함유한 나노 입자가 HIV에 이 물질을 전달하여 바이러스의 외부 단백질을 분해할 수 있다는 것이 발견되었다. 이를 통해 바이러스를 무력화시켜 감염을 예방할 수 있는 질 젤을 생산할 수 있을 것으로 기대된다.^[70] 조슈아 후드 박사는 멜리틴이 함유된 나노입자를 기존 HIV 감염, 특히 약물에 내성이 있는 경우에 대한 치료제로 사용할 수 있는 가능성을 제시한다. 나노입자들은 정맥 주사로 주입될 수 있고, 이론적으로 혈류에서 HIV를 제거할 수 있을 것이다.^[70]

현재 치료법을 개선하기 위한 연구에는 현재 약물의 부작용 감소, 복약 순응도를 높이기 위한 약물 요법 단순화, 약물 내성을 관리하기 위한 더 나은 요법 순서 결정 등이 포함된다.

줄기 세포 이식을 통해 2024년 현재 7명이 AIDS 완치 사례로 보고되었으며, 그중 5명은 HIV 감염에 대한 보호를 제공하는 CCR5-델타-32 변이의 두 사본을 가진 기증자로부터 이식을 받았다. 이들은 "베를린" (2008), "런던" (2020), "뒤셀도르프" (2022), "뉴욕" (2022) 및 "시티 오브 호프" (2023) 환자로 불린다.^{[16][17][18][19][20]} 변이의 한 사본만 가진 기증자로부터 5년 동안 관해를 거친 후 완치된 것으로 보고된 사례는 "다음 베를린" (2024) 환자로 명명되었다.^[21] "제네바" (2023) 환자^[22][23]는 변이의 사본 없이 줄기 세포 이식을 통해 완치된 것으로 보고되었다.

2019년, 국립보건원(NIH)과 빌 & 멜린다 게이츠 재단은 AIDS 및 겸상 적혈구 빈혈증의 글로벌 치료법 개발에 초점을 맞춘 노력에 2억달러를 지원한다고 발표했다.^[25] 2020년, 토니 파우치의 NIH 부서인 NIAID는 HIV 감염 치료 방법을 전문적으로 다루는 첫 번째 공모를 발표했다.^[26]

엑시전 바이오테라퓨틱스(Excision BioTherapeutics)는 HIV 감염자를 대상으로 평가할 최초의 인간 대상 CRISPR 기반 일회성 유전자 치료법을 보유한 생명 공학 회사이다.^[27]

2013년 4월, HIV 완치 연구에는 두 가지 주요 접근 방식이 있었다. 첫 번째는 환자를 위한 HIV 저항성 면역 체계를 개발하는 것을 목표로 하는 유전자 치료법이고, 두 번째는 덴마크 과학자들이 주도하고 있으며, HIV를 인간 DNA에서 제거하여 면역 체계에 의해 영구적으로 파괴되도록 하는 임상 시험이다.^[45]

2014년, 글래드스톤 연구소(Gladstone Institutes)의 워너 C. 그린(Warner C. Greene) 박사와 길라드 도이츠(Gilad Doitsh) 박사는 파이롭토시스(pyroptosis)가 HIV 감염의 두 가지 특징적인 병리 현상, 즉 CD4 T 세포 고갈과 만성 염증을 유발하는 주요 메커니즘임을 확인했다.^[47][48][49] 파이롭토시스를 확인하면 파이롭토시스 세포 사멸 경로를 제어하는 카스파제-1을 표적으로 하는 새로운 치료 기회를 제공할 수 있다. 이러한 발견은 바이러스가 아닌 숙주를 표적으로 하여 작용하는 완전히 새로운 종류의 "항에이즈" 치료법의 문을 열 수 있다.^[50]

2016년 3월, 템플 대학교(Temple University) 필라델피아 연구진은 유전자 편집을 사용하여 T 세포에서 HIV를 제거했다고 보고했다. 연구진에 따르면, 이러한 접근 방식은 환자 세포 내의 바이러스 부하를 극적으로 감소시킬 수 있다.^[52][53]

2022년, 모더나(Moderna)는 모더나의 mRNA 기술을 활용하는 실험적인 HIV 백신의 1상 임상 시험에 첫 번째 참가자들이 백신 접종을 받았다고 발표했다.^[57]

2023년, Excision BioTherapeutics는 CRISPR을 사용한 유전자 치료법인 EBT-101의 임상 시험을 실시하여 3명의 환자에게서 시험했다.^[58]

참조

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